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  • :利用MicrosoftExcelR语言实现非房室和房室模型药代动力学

    [摘要] 目的探索一种简便、非专业的药代动力学软件计算方法。方法采用Microsoft Excel工作表和函数计算法计算非房室模型的药代动力学参数,并与WinNonlin的计算结果进行比较。采用简单编程计算车厢模型,并将计算结果与Matlab及文献结果进行对比。结果基于相同的计算原理。Microsoft Excel工作表得到的非隔室模型的计算结果与WinNonlin的结果完全一致;R语言对房室模型的计算结果与Matlab的计算结果完全一致,与文献报道的数值一致。很接近。结论 药代动力学参数的非隔室和隔室模型可以通过Excel工作表和免费下载的R语言进行简单编程计算,计算结果一致。

    【关键词】药代动力学;非隔间模型;隔间模型;R语言

    药代动力学(PK)是一门利用动力学原理研究药物在体内吸收(A)、分布(D)、代谢(M)和排泄(E)的速度规律的科学。在不同时间,血药浓度数据形成的血药浓度-时间曲线可以反映药物的药动学特征。通过将该曲线与一定的模型进行拟合,可以得到一些重要的药代动力学参数,为新药研究、给药方案的确定、不同亚组的剂量调整等提供决策支持。目前国内市场上通用PK计算的专业软件包括3P97、DAS、WinNonlin、Kinetica等,以上软件可以进行非隔室计算,部分软件还可以进行隔室模型计算。但是这些软件需要付费,有的还存在限制多机安装的问题,使用起来不方便。本文介绍了一种简单的编程方法,利用Microsoft Excel、R、Matlab等常用软件计算非隔室和隔室模型的药代动力学参数,并与商业软件进行比较。

    1 模型原理

    1.1 非隔间模型

    (A) 与数据拟合无关的药代动力学参数

    峰值浓度 Cmax 和峰值时间 tmax 直接从血浆浓度-时间数据中获得。AUC0-t为0-t时刻血浆浓度点通过梯形法得到的曲线下面积。

    (B) 拟合后需要计算的药代动力学参数

    在消除阶段结束时,吸收和分布已经完成,其对血药浓度的影响可以忽略不计。此时药物浓度随时间的变化可用于模拟。

    解决后

    其中 C. 是常数,k 是消除速率常数。

    公式(1)是一个指数方程,其常数项C.和k的计算需要通过拟合实测值得到。目前有两种计算方法,一种是通过C的非线性和t.最小二乘拟合,直接得到常数项C.和k;另一种方法是取公式(1)的自然对数得到lnC=In C.-kt。在lnC和t之间进行计算线性最小二乘拟合的斜率为-k,其负值为消除率常数k。

    非线性最小二乘拟合得到的结果精度高药代动力学一室模式计算公式,但计算起来比较麻烦,需要专门的软件;线性最小二乘法得到的结果精度稍差,但计算简单,使用EXCEL工作表和回归计算器。可以计算。目前经典的WinNonlin软件也采用第二种消除相位拟合的方法。得到k值后,其他药代动力学参数可通过下式轻松得到(其中F为生物利用度值。静脉给药,F=1)。

    1.2 隔间模型

    多隔间模型很少见。不同的给药方式也会影响药物的体内过程。目前有静脉注射、静脉滴注、血管外给药三种方式,可与房室结合形成不同的模型。

    对于口服单室血管外模型(在肠道吸收部位):

    对于复杂的微分方程,无法得到精确解,利用数值计算的原理可以得到近似值。对于具有明确表达式的方程(显式函数),例如公式 (3), (4)),有两种方法可以拟合参数。

    A.早年教书推荐的方法

    首先,在对数血浆浓度-时间曲线中拟合消除相段,不考虑吸收和分布的影响,简化公式(3),(4)得到λz(λz表示公式中的k ③,或式④中的β。如果是一室模型,则从对数血浆浓度-时间曲线中剔除的部分为吸收部分,拟合后得到ka。如果是二室模型,在吸收阶段,可以从对数血浆浓度-时间曲线中去除消除部分,对剩余部分进行拟合得到α;在吸收阶段,对数血浆浓度-去除消除部分(β)和从时间曲线中得到分布相位部分(α),对剩余部分进行拟合得到ka。该方法是电子计算机不普及时的一种解决方案,存在缺点,但可用于估计非线性拟合的初始值。

    B. 非线性拟合方法

    根据实验得到的血药浓度-时间数据,根据体内药物的变化,选择隔室数,直接选择非线性拟合法,公式(3) , (4) 拟合得到方程中的各个系数。进一步得到其他药代动力学参数。

    2 验证数据

    选取3组数据进行演示,见表1-3。

    3 计算方法

    3.1 非隔室模型的计算

    使用WinNonlin v6.1软件,计算表1中的数据,用5分拟合淘汰阶段。

    使用 Excel 工作表,将表 1 中最后 5 个点的数据进行自然对数转换,然后与时间进行线性拟合。根据其斜率求得k,Cmax为最大血药浓度,tmax为对应时间。AUC0-t通过梯形法计算,AUC0-∞、Vd/F和CL/F由得到的k值计算。

    用R语言对表1数据中消除相的5个浓度-时间点进行非线性拟合,直接得到消除速率常数k;同理,使用常用的数学计算软件-Matlab对表1数据中的消除阶段5进行非线性拟合,在每个浓度-时间点进行非线性拟合,直接得到消除率k。为简单起见,R 和 Matlab 不用于其他编程。虽然基于其非隔间模型原理,但使用这两种软件进行编程非常容易。此外,R语言提供“PK”软件包,可直接用于非隔室模型计算。

    4 计算结果

    非隔室模型的计算结果及对比见表4。

    表 5 比较了无滞后时间的腔室模型的结果。

    表 6 中比较了滞后时间的结果。

    二室模型拟合结果与真实钡0值对比如图1所示。

    5 讨论

    本文展示的数据结果表明,对于非隔室模型,通过Excel工作表拟合消除阶段的数据点来计算λz,结果与经典WinNonlin的计算结果完全一致。软件。其他参数由λz进一步计算,结果没有什么不同。说明非房室模型的药代动力学计算可以用Excel工作表完成。Excel 工作表也可用于处理批次数据。例如药代动力学一室模式计算公式,可以使用 max 函数找到 Cmax 的值。找到值后,使用index和match函数找到对应的tmax值;如果数据量小,也可以手动选择。AUC可以通过梯形法自动计算。公式编译完成后,还可以自动进行t和lnc之间的回归,得到斜率-λz。之后,通过λz计算半衰期、CL/F、Vd/F等参数。应判断回归系数的大小。通常,如果其值低于某个阈值,如0.85,则说明消除期数据不规则,其他药代动力学参数不应进一步计算。R语言的PK软件包也可以完成非隔室模型的计算,结果基本一致。应判断回归系数的大小。通常,如果其值低于某个阈值,如0.85,则说明消除期数据不规则,其他药代动力学参数不应进一步计算。R语言的PK软件包也可以完成非隔室模型的计算,结果基本一致。应判断回归系数的大小。通常,如果其值低于某个阈值,如0.85,则说明消除期数据不规则,其他药代动力学参数不应进一步计算。R语言的PK软件包也可以完成非隔室模型的计算,结果基本一致。

    在非房室模型的计算中,一般取消除阶段的3~5个点进行拟合。由于点数少,集中范围窄,通常不需要加权拟合处理。在车厢模型的计算中,R语言的计算结果与Matlab的计算结果完全一致,与其他软件的计算结果差异也很小。考虑到R语言可以免费下载(下载地址:),对于一些不是特别复杂的数据,可以用R语言完成计算,计算过程也很简单。

    参考文献(略)

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